Tanımlar ve patofizyoloji
Tanımlar ve patofizyoloji
Neonatal ensefalopati, 35.gebelik haftası ve sonrasında doğmuş, erken yenidoğan döneminde ortaya çıkan, bilinç bozukluğu, veya konvülsiyonlarla kendini gösteren, solunum depresyonu ve hipotoni ile karakterize heterojen klinik bir sendromdur (1,2). Neonatal ensefalopati (NE) çok çeşitli sebeplerle oluşabilir; doğum asfiksisi ve neonatal hipoksik iskemik ensefalopati (HİE) bunların çoğundan sorumludur. Yenidoğan beyninin doğal özelliği ve hastalık nedenlerinin karmaşıklığı nedeniyle bu neden-sonuç ilişkisinin tam olarak anlaşılmamış olmasından dolayı ‘neonatal ensefalopati’ daha kapsayıcı ama daha genel bir terim olarak kullanılmaya devam edilmektedir (1). İnsidansı tanımlanan duruma göre değişiklik göstermekle birlikte farklı serilerde 1000 canlı doğumda 2-9 arasında görülmektedir (3). Tanımların yerleşmesinden sonra bakılan neonatal ensefalopati sıklığı bir çalışmada 1000 canlı doğumda 3 görülürken, hipoksik iskemik ensefalopati 1.5 oranında görülmektedir (4,5). Türkiye’de, Türk Neonatoloji Derneği Hipoksik İskemik Ensefalopati Çalışma Grubu’nun 2008 yılında yayımladığı veriye göre, 19857 canlı doğumda 93 bebek HİE tanısı altında incelenmiş, sıklık binde 2.6, yoğun bakım ünitelerinde yatan hastalar içinde %1.2 olarak saptanmıştır (6). Perinatal asfiksinin patofizyolojisinde primer olay, plasentada yetersiz gaz değişimi veya postnatal olaylar nedeniyle pulmoner düzeyde ventilasyonun bozulmasıdır. Bunun sonucunda oksijen ve karbondioksit değişimi bozulmakta ve arteryel hipoksemi, hiperkarbi ve asidoz gelişmektedir (5,7). Asfiksi nedeniyle serebral kan akımında oluşan değişiklikler önemlidir. Perinatal asfiksiyi takiben erken dönemde serebral vasküler direncin düşmesi, kardiyak output’un düzenlenmesi ve sistemik hipertansiyon gelişmesi ile beyin kan akımı arttırılmaya çalışılır. Asfiksiye bağlı serebral perfüzyonun azalması ile serebral küçük damarlar dilate olarak serebral kan akımı kompanze edilir. Sistemik kan basıncındaki değişmelere rağmen serebral kan akımının korunması otoregülasyon mekanizmasıdır. Serebrovasküler otoregülasyon beynin normal fonksiyonel aktivitesini sağlayan sistemdir ve serebral kan akımını sabit tutmak için damarların kontraksiyon ve dilatasyon mekanizmalarını kullanır. Büyük serebral kan damarları otoregülasyonda arteriollerden daha önemlidir. Serebral arteriyal tonusun konturolunde birçok kimyasal madde önemlidir. Nitrik oksit vasküler endoteldeki Ca++’a bağlı K+ kanalı üzerinden vasküler dilatasyon yapar, endotelin-1 ve prostanoidler ise vazokonstriksiyonda rol oynarlar. Hipoksi, hiperkarbi ve hipoglisemi ile birlikte otoregülosyonu olumsuz etkiler. Hipoksiye bağlı olarak bozulan otoregülasyon nedeniyle serebral arteriollerin basınç değişikliğine ve CO2 konsantrasyonuna verdiği cevap da değişir, bu ise basınçtan bağımsız serebral kan akımında değişmelere neden olur (5). Serebrovasküler otoregülasyonun bozulması ve bunun sonucu oluşan primer ve sekonder enerji yetmezliği, serebral hasarın patogenezinden sorumludur. Santral sinir sistemindeki hücre ölümüne, moleküler ve hücresel düzeyde bakıldığında iki farkı faz tanımlanmıştır. Birinci faz; reperfüzyon ve reoksijenasyon sırasında oluşur; ikinci faz ise saatler sonra başlar, bu süre 72 saati bulabilir. Birinci faz esnasında asfiksi, NAD’ın hızlı bir şekilde NADH’a dönüşmesine sebep olur. Enerji ihtiyacı karşılanamayınca aerobikten anaerobik metabolizmaya kayma olur, bu da glikolizin hızlanmasına neden olur ve laktat üretimi artar. Aynı zamanda Trikarboksilik asit siklüs (TCA) ara ürün konsantrasyonu azalır ve yüksek enerjili fosfat üretimi azalır (5). Bu değişiklikler fosfokreatinde hızlı düşmeye ve beyin adenozin trifosfat (ATP) konsantrasyonunda azalmaya neden olur. ATP konsantrasyonunda azalma ile özellikle Na+-K+ pompası, (yüksek hücre içi K+ konsantrasyonunu ve düşük hücre içi Na+ konsantrasyonunu korumada en önemli transporttur) görevlerini yerine getiremez. İyon pompasının fonksiyonu bozulduğunda nöronal membran değişime uğrar. Normalde bazı nöronlar hiperpolarize bazıları ise depolarizedir. Eğer anoksi devam ederse, bütün hücreler hızlı ve belirgin depolarisazyona uğrarlar ve membran potansiyeli tamamen kaybolur. Hücre içi ve dışı pH’daki azalma membran potansiyellerinin değişmesine öncülük etmektedir. Hipoksi, laktat üretilmesine ve hücre içi asidoza neden olur. Hücre dışı asidoz, hücre içindeki H+ iyonu ve laktatın hücre dışına çıkması sonucunda oluşur. Nöronal membran potansiyelinin ortadan kalkması ile hücre içine Na+, Cl- ve Ca++ girişi ve hücreden K+ çıkışı olur. Bu durumlarla birlikte glutamatın salınımının artması ve geri alımının azalması ile birlikte ekstraselüler konsantrasyonu artar. Asifiksiye bağlı nöron hasarında önemli durumlardan biri de eksitotoksisitedir. Hipoksi esnasında ekstrasellüler glutamattaki artma, gulutamat reseptörlerinin aşırı uyarılmasına ve hücre ölümüne neden olur. Glutamata bağlı iyon kanalları ile fazla miktarda Na++ hücre içine girer, beraberinde Cl- ve su hücre içine girerek osmotik lizise neden olur. İntrasellüler Ca++’daki sürekli artış toksik kaskadı uyarır, bu da nekrotik hücre ölümüne neden olur. Asfiksiye bağlı hasar ve hücre ölümünün ikinci fazında yavaş hücre ölümü gerçekleşir. Serbest radikaller, inflamatuar sitokinler ve endojen büyüme faktorleri asfiksi sonrası apopitozu başlatan faktörler olarak değerlendirilmektedir.
Ensefalopatik olan yenidoğanda anormal bilinç durumu (hiperalert, huzursuzluk, letarji) söz konusudur, spontan hareketleri azalmıştır, solunum ve beslenme sorunları vardır. Bebeğin tonusu ve postürü bozuktur, primitif refleksleri kaybolmuş olabilir. Doğum salonunda sıklıkla Apgar skoru düşüktür ve güçsüz bir ağlaması olabilir veya hiç ağlamamış olabilir. Neonatal ensefalopatinin derecesi, şiddeti bu klinik durumların olup olmamasına göre hafif, orta ve ağır olarak sınıflandırılabilir (Tablo 1.)(5,7).
Ensefalopatisi olan hastaya yaklaşım. Ensefalopatisi olan bir yenidoğanda etiyolojiyi ortaya koyabilmek için potansiyel nedenlerin araştırılması gerekir. Bu konu ile ilgili yayınlanmış en son bilimsel öneriler ve ortak görüş American College of Ostetricians and Gynecologists (ACOG) tarafından toparlanmıştır (1,2). Bu yaklaşımda nedenleri ortaya koymak için, maternal ilaç kullanım öyküsü, diğer maternal hastalıklar, obstetrik riskler, intrapartum faktörler ve plasental patoloji araştırılmalıdır.
Doğum odası yaklaşımı (TND Doğum odası yönetimi rehberi,(8)) Perinatal asfiksi, tüm dünyada önemli bir mortalite ve morbidite nedeni olmaya devam etmektedir. Gaz değişiminin bozulması sonucu hipoksemi, hiperkapni ve metabolik asidozun gelişmesi olarak tanımlanır. Bunun sonucunda fetus ve yenidoğanda beyin ve diğer organlarda hasar gelişebilir.
Doğum salonunda amaç, uzun dönem sekelleri engellemek için beyin ve diğer organların yeterli perfüzyonunu sağlamaktır (8). Yeterli ventilasyon ve dolaşımın acilen düzeltilmesi için canlandırma basamakları, yukarıdaki önerilere göre yapılır. Bu bebekler için ayrıca aşağıdaki durumlara dikkat edilmelidir. Hiperoksi, özellikle beyin ve myokardda serbest oksijen radikallerinin yol açtığı reperfüzyon hasarını arttıracağından kaçınılmalıdır. Dokuların tekrar oksijenasyonu hızlı ama kontrollü olmalıdır. Oksijen- hava karıştırıcı ve nabız oksimetre kullanılmalıdır. Hipoksik iskemik ensefalopati gelişme riski olan bebekte solunum yetmezliğinin düzeltilmesi önemlidir. PaCO2 düzeyi serebral kan akımını etkilediği için, normal sınırlarda tutulmalıdır. İlk stabilizasyondan sonra kan gazlarının yakından izlenmesi gerekir. Hipertermi ve hipoglisemiden kaçınmak önemlidir. Asfiksi geliştiği düşünülen ve NE olacağı öngörülen bebeklerin radyant ısıtıcıları kapatılarak resusitasyona devam edilmelidir. Plasental kan akımının kesintiye uğramasıyla çoklu organ hasarı gelişen bebeklerde sıklıkla hacim yüklenmesi olur (8). Akciğer kompliansı azalır ve pulmoner ödem gelişebilir. Hacim yüklenmesi, akut tübüler nekroz ve buna bağlı akut böbrek yetmezliği veya uygunsuz antidiüretik hormon salınımına bağlıdır. Ancak doğum salonundaki sıvı yüklemeleri de buna katkıda bulunur. Bu bebeklere doğum salonunda hacim genişleticiler dikkatli kullanılmalıdır. Canlandırma ve stabilizasyonu takiben, sistemik ve serebral fonksiyonların monitörize edilebileceği bir merkezde izlenmeleri sağlanmalı ve sonraki tedaviler hızla planlanmalıdır. Orta- ağır hipoksik iskemik ensefalopati olan term ve terme yakın bebeklerde teropatik hipotermi etkinliği kanıtlanmış bir tedavidir ve teknik donanımı olan merkezlerde önerilen tedavi protokollerine göre uygulanması, donanımın olmadığı merkezlerde ise ilk stabilizasyondan hemen sonra mümkünse, tedavinin uygulanabileceği bir merkeze sevk edilmesi mortalite ve morbiditenin düşürülmesi açısından önemlidir (8).
Göbek kordonunda uygulamalar (8): Umbilikal kordondan örnek alma endikasyonları: Doğum sonrası umbilikal kordondan kan; prematüre veya mekonyumlu doğumlarda, vajinal doğumlarda travma riski olan omuz veya yan geliş pozisyonlarında, intrapartum maternal ateş >380C veya kanama varlığında, ciddi intrapartum kardiyotokograf bozukluklarında alınabilir. Ayrıca Amerikan Pediatri Akademisi (AAP) Fetus-Yenidoğan Komitesi, 5.dakika Apgarın ≤5 olması durumlarında da umbilikal kan örneği alınması ve kan gazının asfiksi açısından değerlendirilmesini önermektedir (8). Umbilikal kordondan kan alma tekniği: Umbilikal kordon klemplenir ve kesilerek plasentadan ayrılır. Kordon, ilk klemplenen yerle arasında 10 cm bırakarak ikinci defa klemplenir ve iki klemp arasında kalan kordondan heparinlenmiş enjektöre umbilikal arterden (arter, lümeni daha küçük ve vene göre daha az kan içerdiği için daha silik görünür) kan alınır. (Klemplenmiş kordon segmentindeki kanın pH ve kan gazı değerleri oda ısısında 30 dakika kadar sabit kalabilir.)
Mortalite ve morbiditenin belirlemesinde PaO2, PaCO2 ve bikarbonat önemli değildir. Değerlendirmede en önemli iki parametre, metabolik asidozu gösteren pH ve baz açığıdır. Kordondan bakılan kan gazında pH değerinin < 7.00 olması belirgin fetal asidemiyi, baz açığının -12-16 mmol/L arası olması bebeğin hipoksik doğduğunu, >16 mmol/L olması ise ciddi hipokside kaldığını düşündürür (2,7).
Nörogörüntüleme: Derin gri cevher hasarı total asfikside görülebilen bir durumdur. Kırk sekiz term bebeğin alındığı bir çalışmada bu derin gri cevher hasarı %74 oranında görülmüştür (9). Ensefalopatili hastalara manyetik rezonans görüntüleme (MRG) çekilmesi, hem etiyolojiyi aydınlatmada etkilenmenin derecesini göstermede hem de gelişimsel beyin anomalisi veya infarkt gibi patolojilerin ayırıcı tanısında yardımcı olabilmektedir, dolayısıyla neonatal ensefalopatili hastalarda MRG çekilmesi daha uygun olacaktır. MRG deki bulgular bu hastaların prognozları konusunda da ek bilgi verebilmektedir. Kranial ultrasonografi de kullanılan bir nörogörüntüleme yöntemidir, kolaydır, hasta başı uygulanabilir ancak kısıtlı bilgi verir ve deneyimle çok ilişkilidir. Manyetik rezonans spektroskopi (MRS) ve difüzyon ağırlıklı görüntüleme de MRG gibi tanıya ve takibe yardımcı tekniklerdir. MRG ve difüzyon ağırlıklı MRG postnatal 3 ile 5. Günlerde çekilmesi uygundur. Hipotermi alan hastalarda tam olarak MRG çekilme günü ile ilgili kanıt değeri yüksek çalışmalara olmasa da 7. Güne kadar MRG çekilebilmektedir (10). Bilgisayarlı beyin tomografisinin bu hastalarda önceliği ve tanısal değeri yoktur. Kranial ultrasonografi özellikle erken perinatal olayların özellikle yaygın kanama ve anormal gelişimin tespit edilmesi için erken dönemde ilk gün içinde yapılması ve daha sonra hastabaşı değerlendirmesi kolay olduğu için uygun aralıklarla tekrar edilmesi gerekir (10).
EEG. EEG nöbetleri diğer sorunlardan ayırt etmede ve subklinik nöbetleri tanımada yardımcı olabilir. Ensefalopatinin nedeninden daha çok ensefalopatinin ciddiyeti konusunda bilgi verir ve prognoz konusunda da öngörüye destek sağlayabilir. aEEG’de geniş çalışmalarda neonatal ensefalopatinin tanı, tedavi ve takibinde yararlı bir EEG yöntemidir. aEEG tek kanallı EEG’den amplitüd integrasyonu ve kaydını sağlar. Avantajı, yorumlamak için ileri bir eğitime gereksinim olmamasıdır. İlk 36 saatte aEEG’de uyku uyanıklık döngüsünün belirmesi iyi prognozu gösterir. Aşağıdaki sınıflandırma şeması aEEG bulgularını tanımlamak için önerilir: Sürekli normal voltaj: Alt amplitüdün yaklaşık 7-10 µV ve üst amplitüdün 10-25 µV olduğu sürekli aktivite. Sürekli olmayan normal voltaj: Alt amplitüdün her zaman 5 µV altında ve üst amplitüdün 10 µV üzerinde olduğu sürekli olmayan zemin aktivite. Burst supresyon: Değişken olmayan alt amplitüdün 0-1 (2) µV ve >25 µV amplitüdlü burstlerin olduğu sürekli olmayan zemin. Sürekli aşırı düşük voltaj: Sürekli çok düşük voltajın olduğu zemin paterni (5 µV civarında veya altında) Aktivitenin olmadığı, düz çizgi: 5 µV altında inaktif zemin (izoelektrik çizgi) aEEG’de görülen bulguların yorumu Şekil 1’de özetlenmiştir. Hafif bozukluk ve normal olan traseler daha iyi uzun dönem sonuçlarla ilişkili iken ciddi bozukluğu olan traselere sahip hastaların uzun dönem sonuçları daha kötü olarak rapor edilmiştir (2,5,7).