Tedavi
Tedavi
Çok sayıda randomize kontrollü çalışma göstermiştir ki terapötik hipotermi, orta ve ağır dereceye sahip hipoksik iskemik ensefalopatili yenidoğanlarda ölüm ve nörolojik sekel oranlarında azalmaya yol açmış ve standart bir tedavi haline gelmiştir. On bir randomize kontrollü çalışmanın dahil edildiği bir metaanalizde 1505 term ve geç preterm bebekte bu sonuçlar kanıtlanmıştır (13). Cochrane derlemelerindeki bu sonuçlara göre bu 11 çalışmanın sekizinde (1344 bebek) 18 ay sonunda ölüm ve nörogelişimsel bozukluk hipotermi grubunda %46 (312/678) iken, kontrol grubunda bu oran %61’dir (409/666), buna göre tipik risk oranı 0.75 %95 CI 0.68-0.83, ve NNT ise 7 bulunmuştur. Aynı karşılaştırma ölüm için yapıldığında hipotermi grubunda ölüm %25 iken kontrol grubunda %34 bulunmuştur. Risk oranı 0.75 %95 CI 0.64-0.88 ve NNT 11 hesaplanmıştır. Sekiz çalışmadaki 917 bebeğin nörogelişimsel değerlendirilmeleri sonucunda ise nörogelişimsel bozukluk hipotermi alan hastalarda %26 (130/495) iken bu oran kontrol grubunda %39 (166/422) olup, relatif risk 0.77 %95 CI 0.63-0.94, NNT: 8 olarak hesaplanmıştır (13).
Klinik yaklaşım. Genellikle destek tedavileri şeklindedir. Hipotermi ve nöronal korunma stratejileri tanı kriterleri uyan bebeklere uygulanmalıdır. Resusitasyon gereken bebeğe CPAP ya da entübasyon bazen de göğüs kompresyonu ve nadir de olsa adrenalin de gerekebilir. Resusitasyon uygulanan bebekten kord kan gazı alınmalıdır. Kord kan gazı bazı kaynaklara göre 45 dakikaya kadar maternal taraftaki plasental korddan da alınabilir, gecikildiği düşünülerek alınmamazlık edilmemelidir. Tanıya yardımcı olması bakımından önemlidir. Bebek doğduktan ve servise geldikten sonra da ilk bir saat içinde gerekli görülen hastalardan kan gazı alınmalıdır.
Aile merkezli değerlendirme. Hastanın tanısı ailede strese yol açacaktır. Tedavi ve ileri girişimler için ailenin bilgilendirilmesi ve onayının alınması gerekmektedir. Girişimlerin ve tedavilerin açıklanması gerekir, tedavi yapılmayan ve yapılan bebeklerin uzun dönem sonuçları ve yapılacak işlemlerin yan etkileri konusunda aileye yeterli bilgi sağlanmalıdır. HİE tanısı ile yapılmış hipotermi çalışmalarından alınan sonuçlara göre tedavinin yararı bilimsel olarak nettir, tartışılamaz ve ailenin kararına bırakılması, hipotermi tedavisinin yapılmaması hukuki olarak sorumluluk getirir. Eğer hastaya tanı konuldu ve merkezde hipotermi cihazı yoksa pasif hipotermi başlanmalı, ısıtıcı kapatılmalı, jelli soğutma pedleri veya benzer işlev gören malzemeler ile transfer edilene kadar hasta soğutulmalıdır. Ancak bu arada hastanın vücut ısısı mutlaka yakından takip edilmelidir. Bazı çalışmalar pasif hipoterminin de terapötik hipotermi kadar etkili olduğunu göstermiştir (14). Yetersiz alt yapının olduğu yerlerde ve hastanın sevk edilemeyeceği durumlarda hastanede pasif hipotermi uygulanabilir.
Terapötik hipotermi. Vücut ısısının belli bir aralıkta ve belli bir süre tutularak beyin dokusunu soğutmanın nöroprotektif etkisinden faydalanılarak yapılan tedaviye denir. Pasif hipotermi, hastanın soğuk jel pedleri, soğutulmuş dondurulmuş kalıp ve benzeri aküler gibi bazı yardımcı aletlerin yardımı ile yapılmasına veya ısıtma özelliği olan küvöz radyan ısıtıcı, açık yatak gibi cihazların kapatılarak kullanılmasına genellikle pasif hipotermi denilir. Tedavi amaçlı ve bu iş için dizayn edilmiş bir cihaz yardımı ile bu işlemin yapılmasına ise tıp literatüründe ‘terapötik hipotermi’, ‘aktif soğutma’ denir. Bazı literatürlerde ‘cooling’ soğutma bazı yerlerde ise ‘hypothermia’, hipotermi olarak kullanılmaktadır (7,15). Eğer cihaz bebeğin vücut ısısı ayarına göre kendi ısı ayarını değiştirmek sureti ile çalışabiliyorsa buna ‘servo-kontrollü’ soğutma tedavisi denir.
Etki mekanizması: Vücut ısısındaki her 1°C’lik düşüş beyin metabolizmasında %6-10’luk bir azalmaya neden olur. Hipotermi tedavisinin etkinliği beyin hasarının şiddetine ve hastanın genetik özelliklerine göre değişebilir. Tedavinin başarılı olabilmesi için aşağıdaki dört faktöre dikkat etmek gerekir (15), A. Hızlı başlama, hasar gelişir gelişmez tedaviye başlamak çok önemlidir, ‘time is brain’. B.Soğutmanın süresi; belli bir süre ve aynı aralıkta soğutmak tedavi etkinliği için şarttır. C.Isıtma; ısıtmanın yavaş ve tedrici yapılması son derece önemlidir. D.Yan etkilerin yönetimi ve korunması
Apoptoz ve mitokondrial disfonksiyon üzerine etkileri: İskemi ve reperfüzyon hasarı hücresel nekroz ve apoptoza yol açabilir buna ayrıca programlanmış hücre ölümü de denir. Apoptozun gelişmesi birkaç olayla birlikte olur; bunlardan biri mitokondrial disfonksiyondur, sonrasında caspase enzimleri aktive olur ve diğer hücre enerji metabolizması sorunları oluşur. Hipotermi tedavisinin bu basamaklarına en başından itibaren etkili olduğu bilinmektedir, ya bu basamakların başlamasını engeller ya da başlamış basamakları durdurur. Apoptozis diğer mekanizmalara göre daha geç başlar ve uzun süreli devam eder bu nedenle terapötik pencere döneminde hipotermi tedavisinin başlanması önemlidir. Deneysel olarak hipoterminin iyon pompalarındaki disfonksiyonu düzelttiği, hücre içine giren kalsiyum miktarını düşürdüğü ve böylece nörotoksisiteyi azalttığı gösterilmiştir (15,16). Enflamasyon: İskemi reperfüzyon hasarı beyinde enflamasyon oluşmasını başlatır ve bu da ikincil olarak beyin hasarına neden olur. İskemi- reperfüzyon pro-enflamatuvar sitokinler olan IL-1β, TNFα, bir kemokin olan MCP1 ve proenflamatuar mediatörler’in mikroglialar ve dolaşan lökositler içinde artışına yol açar (16). Kan-beyin bariyerinde bozulma: Beyin hasarından sonra oluşan vasküler permeabilitede artış ve takip eden ödem meydana gelir. Hipotermi bu değişiklikleri matriks metallopreoteinazların aktivitesini azaltarak düzeltir. Serbest radikal oluşumu. İskemi ve reperfüzyonun tetiklediği enflamasyon genellikle serbest oksijen radikallerinin oluşum ile beraber seyreder. Bunlar süperoksit, peroksinitrit, hidrojen peroksit ve hidroksil radikalleridir. Bu olayların neticesinde yağların, proteinlerin ve nükleik asitlerin peroksidasyonu meydana gelir. Hipotermi tek başına hasar görmüş hücrelerin içindeki serbest oksijen radikallerinin tamamını temizleyemez ancak endojen antioksidan mekanizmaların başa çıkacağı düzeylere indirebilir (16).
Yan etkiler. Hastaların %5’inde sinüs bradikardisi görülebilir, en sık karşılaşılan yan etkilerin başında trombositopeni gelir, bu yan etki ise hastaların %31’inde görülmektedir. Cochrane derlemelerinin sonuçlarına göre terapötik hipotermi majör kardiyak aritmilerde, ağır hipotansiyona (MAP <40 mmHg) ve inotrop kullanılması gerekecek hipotansiyonda artışa neden olmamaktadır (13).
Hipotermiye başlama zamanı: Aktif soğutmaya bir an evvel başlanmalıdır. Hastanın resusitasyon ihtiyacı olduğu görülünce doğum salonunda ısıtıcıyı kapatmak doğru bir yaklaşım olacaktır. Yapılan çalışmalara göstermiştir ki, hipotermiye ne kadar erken başlanırsa etkinlik o kadar artmaktadır (17). Hastaya hipotermi kararı alınır alınmaz ilgili yoğun bakım servisi aranmalı, yeri hazırda tutulmalı, aEEG ve monitörizasyon için gerekli malzemeler hazırlanmalıdır. Hastanın rektal vücut ısısı izlenmeye başlanmalı ve aEEG’de sürekli olarak izleme alınmalıdır. İlk yarım saat içinde çekilen aEEG trasesi incelenmeli ve buna göre değerlendirilmelidir ve eğer mümkünse hipotermi süresince aEEG izlemine devam edilmelidir. Bebeğe yapılacak herhangi bir girişim için hipotermi geciktirilmemelidir (göbek kateteri takmak, aEEG monitorü probu takmak, kan almak gibi). En önemli sorunlardan biri de şüpheli bir biçimde intrapartum hipoksiden geçip daha sonraki değerlendirmeleri normal olan yenidoğanlardır. Bazı yenidoğanlar bu sıkıntılı süreci atlatıp daha stabil bir döneme girebilir ve hatta bazı bebekler ilk saatlerinde asemptomatik olabilir. Daha sonra nöbet geçirebilirler. Bu süreç hipotermi başlama saati olan ilk 6 saatten çok sonra ortaya çıkabilir. Bu bebeklere nasıl yaklaşılması gerektiği konusunda hala bir konsensus yoktur ve çalışmalara devam etmektedir. Bu bebeklere doğumlarından hemen sonra bazı markerlar ile değerlendirip erken tanı koyma konusunda çalışmalar devam etmektedir. Yeterli kanıt olmasa da bu gibi hastalara tedavi verilmesine eğilim giderek artmaktadır.Yoğun bakım şartları: Terapotik hipotermi düzey 3 yenidoğan yoğun bakım ünitesi olan bir yerde yapılmalıdır. Bu bebeklerin, mekanik ventilasyona, rektal ısı takibine, vital bulguların çok yakın izlenmesine ihtiyacı vardır. Ayrıca hematolojik monitörizasyon, nörogörüntüleme (MRG), aEEG, normal EEG, nöroloji konsültasyonu ve uzun dönem nörogelişimsel değerlendirmenin de yapılabileceği bir merkezde takip edilmesi gerekmektedir. Çok disiplini ilgilendirecek bu bebeklerin sorunları uzun dönemde de devam etmektedir.
Yönetim, sistem değerlendirmeleri ve dikkat edilecek durumlar Tablo 2’de özetlenmiştir. Hipotansiyon geliştiği durumlarda HİE hastalarda ilk tercih dobutamin olmalıdır 5-20 mcg/kg/dakika dozunda verilebilir. Gastrointestinal sistemle ilgili NEK riski bu bebeklerde artmıştır, beslenme ve beslenmeyi geciktirme konusunda en doğru yaklaşım az da olsa beslenmeye başlanması ve anne sütü tercih edilmesidir. Antibiyotikler ve enfeksiyonlarla ilgili sepsis değerlendirmesi yapıldıktan sonra antibiyotik başlanabilir. Lokal tercihler de göz önünde tutularak penisilin G (25.000-50.000 ünite/kg) veya ampisilin (50 mg/kg/gün 2-3 X iv) ve gentamisin (4-5 mg/kg) kombinasyonu önerilebilir. İmmünyetmezlik ve enfeksiyon durumlarında koagülasyon profili takip edilmelidir. HIE hastalarda koagülasyon parametrelerinde bozulmaya yol açacaktır, dissemine intravasküler koagülasyon bu hasta grubunda gelişebilir bu yönden de dikkatli olunmalıdır. Bazı makalelerde hipoterminin de bu koagülasyon faktörleri üzerine etkilerinin olabileceği vurgulanmıştır (18). Hipoterminin retinopati üzerine olumlu etkileri olduğuna ve retinayı koruduğuna dair bilimsel veriler mevcuttur (19,20). Hangi hastalar rutin olarak hipotermi tedavisine alınmaz? Ağır kafa travması ve intrakranial yaygın kanaması (ağır stroke) olan hastalarda terapötik hipotermi kontrendikedir. Postnatal 6. saatini geçmiş ve 36 haftanın altında doğum haftası olan bebeklerin hipotermi tedavisi almasının yararı olacağına dair yeterli kanıt olmamasına rağmen bu hastalara da hipotermi verilecekmiş gibi değerlendirilmesi gerekir, hastanın bu tedaviden fayda görüp göremeyeceğini yetkili kişilerle görüşüp tedaviye başlayıp başlamama konusunda tartışılarak karar verilmesi uygun olur.
Hangi metod daha üstündür? Selektif baş soğutma mı, tüm vücut soğutma mı? Klinik çalışmalar benzer sonuçlar bulmuş olmasına rağmen iki farklı metodun karşılaştırıldığı randomize kontrollü çalışmalar yoktur. Pratik kullanım esnasında bazı farklılıklar olabilir. Baş soğutmada sadece fontanel 30°C ye kadar soğutulurken rektal ısı 34°± 0.5 derecede tutulmaya çalışılır. EEG problarının takılması bu yöntemde daha zor olabilirken tam vücut soğutmada deri komplikasyonları daha sık görülebilir (17,21-23). Bir çalışmada merkezlerin %65’i tüm vucut %25’i selektif baş soğutma kullanırken %10’u her ikisini de kullanmaktadır. Servo kontrollü olan sistemler bir miktar daha pahalı olabilir ancak hedeflenen ısı aralığını korumada daha başarılıdır. Tüm vücut soğutma daha çok tercih edilen, daha çok deneyim kazanılmış bir yöntemdir. Birbirine üstünlüğü gösterilmemiş olsa da pratik olarak tüm vücut soğutma önerilebilir. Hangi vücut ısısı aralığı hedeflenmelidir? Çalışmalarda 32.5- ile 35°C arası değişmektedir. Optimal rektal veya ösefagial ısı 34 ± 0.5 °C’dir. Kılavuzda merkezi vücut ısısı rektal ısı olarak kabul edilmiştir. Tedavi süresi. Optimal tedavi süresi 72 saattir. Isıtılırken nöbet geçiren bebeklerin tedavisi 96 saate uzatılmalıdır(ek 24 saat). Isıtma süresi. Rektal ısı saatte 0.5°C’den daha hızlı yapılmamalıdır, vücut ısısı nihai olarak 37 °C’den (±0.2) daha yukarı çıkarılmamalı sonraki 24 saat hipertermi yönünden bebek yakın takip edilmelidir. Isıtma sırasında hasta nöbet geçirirse soğutmaya 24 saat daha devam edilmelidir. Anti ödem tedavi. Soğutma tedavisi alan bebeklere steroid veya mannitol verilmemelidir. Hipotansiyon gelişen bebeklerde hipotansiyonun tedavisi algoritması içinde gerekli ise steroid bu nedenle verilebilir. Beyin ödemi durumunda Na ve Mg normalin üst sınırında tutulmalıdır. Nöbetlerin kontrolü ve tedavisi: Erken dönemde ortaya çıkan ve tedaviye yanıtı yetersiz olan, uzun süren nöbetler kötü prognoz ile ilişkilidir. Yenidoğan konvülsiyonlarının tedavi prensipleri geçerlidir. Profilaktik antikonvülzan rutin olarak önerilmez. Öncelikle HİE olan bir yenidoğanda metabolik nedenlerin tedavi edilmesi gerekir, hipoglisemi, hipokalsemi ve hipomagnezemi düzeltilmelidir. Pridoksin bağımlı nöbetlere 100 mg iv verilebilir ve 500 mg’a kadar günlük dozu çıkılabilir bu arada EEG yakın takip edilmelidir. Yanıt alınamayan vakalarda folinik asit de denenebilir (leucovorin 2.5 mg iv). HİE’de nöbet tedavisinde en son neonatal konvülsiyon tedavisi geçerlidir, ilk seçenek fenobarbitaldir 20-30 mg/kg yükleme (günlük 50 mg/kg dozuna çıkılabilir) ardından 5 mg/kg idame edilebilir. Nöbetler kontrol altına alınamadı ise fenitoin yükleme 20-30 mg/kg dan eklenebilir, 5 mg/kg dozundan idameye geçilir. Yanıt alınamadı ve dirençli ise midazolam 0.15 mg/kg iv bolus, levatirasetam 40 mg/ kg iv bolus ve üçe bölünmüş dozlarda idame edilebilir. En son olarak lidokain 2 mg/kg bolus 7 mg/kg/saat 4 saatlik infüzyon ardından yarı dozuna (12 saatte 3.5 mg/kg ve diğer 12 saatte 1.75 mg/kg) düşülerek tedavi sürdürülebilir ve fenobarbital ile devam edilir. Bu yaklaşım Şekil 2’de özetlenmiştir. Bebeklerin taburcu edilmesine karar verildiğinde Amiel Tison skorlaması yapılması uzun dönem prognozun öngörülebilmesi için basit kolay uygulanabilir bör yöntem olması nedeniyle önerilmektedir (24). Hafif orta ve ağır şeklinde skorlanan bu muayene yöntemine göre, bebekler normal, orta derecede anormal veya ileri derecede anormal olarak sınıflandırılır ve bebek taburcu olmadan önce uygulanır. Uzun dönem ayaktan takibi yapılan bebeklere ise Bayley II ve son zamanlarda özellikle Bayley III motor ve psikososyal gelişimsel değerlendirme indeksleri kullanılmaktadır. Hipotermi sırasında hastalara verilen bazı ilaçların farmakodinamisi etkilenebilir, bunu göz önünde bulundurmak gerekir (16). Bu ilaçların özetlendiği bir tablo oluşturulmuştur (Tablo 4).
Analjezikler hipoterminin ağrı etkisi nedeniyle kullanılmalıdır. Morfin 100 mikrogram/kg (veya fentanil 5 mikrogram/kg) kullanılabilir. Tüm yaklaşımların özeti Şekil 3’de verilmiştir.