Konu özeti

  • Genel

    İnsanların genetik yapısı, atalarından gelen ve yaşam biçimlerine göre sonradan kazanılmış olarak genelde iki şekilde irdelenebilmektedir. Genetik ifadenin değişmesi, genlerin kodlamasına bağlı olarak işlev gösteren proteinlerin de değişmesine yol açabilmektedir. Bu değişimler de hastalıkların tedavilerinde önemli farklılıklar oluşturmaktadır. Örneğin, aynı hastalığa sahip farklı kişilerde genetik yapı farklılıklarından kaynaklanan protein yapı değişiklikleri, uygulanan tedavi yöntemlerinde başarılı ya da başarısız sonuçlar doğurabilmektedir. Aynı mekanizmaya sahip hipertansif hastalarda aynı ilaç molekülünün kullanılması, bu hastaların tedavilerinde aynı sonuçları doğurmamaktadır. Dolayısıyla, kişiye özel tedavi şekillerinin ele alınması ve bu tedavide ilaç moleküllerindeki farklılıkların genomiks, proteomiks ve kemoenformatif düzenlerinin Medisinal ve Farmasötik Kimya yönleriyle belirlenmesi, sınıflandırılması gerekmektedir. Genlerin ve bunların kodladığı proteinlerin bir sınıflandırmaya tabi tutulmaları, “Hastalık yok, hasta var” yaklaşımının yeni ilaç tasarımlarında yönlendirici ve belirleyici aşamalarını içermektedir.

     

    İlaç moleküllerinin, biyolojik etkilerini gösterebilmeleri için mutlaka bir protein yapısıyla etkileşmeleri gerekmektedir. Genlere bağlı olarak mutasyona uğramış protein yapılarının, ilaç moleküllerine affinitesi ve aktivasyon (inhibisyon ve/veya stimülasyon) süreçleri değişim gösterdikleri için tedaviye verilen yanıt da farklı olacaktır. Bu nedenle, Medisinal Kimyanın önemi, ilaç moleküllerinin yeniden tasarlanması ve kişilerin genetik değişimlerine bağlı olarak farklılaşan protein yapılarıyla etkileşmelerinde, kemoenformatik ve biyoenformatik yöntemlerin akılcı moleküler tasarımlar kullanılarak değerlendirilmesinin gereğinden ileri gelmektedir.

     

    Bunun için, bu derste öncelikle Medisinal Kimyanın insan genetik yapısındaki kemoenformatik önemi ve değerlendirme süreçleri ele alınarak, kemoinformatik ve biyoinformatik olumlamalara işaret edilmek suretiyle eczacılık mesleğinin ilaç molekülleri konusundaki yetkinliğinin üstün değerleri kapsamında moleküler değişimlerin tedaviye yansımasındaki potansiyeli ele alınmakta ve bir eczacının moleküler düzeydeki ilaç etkinliğini tanımlamadaki fonksiyonları geliştirilmeye çalışılmaktadır.


  • Konu-1: Genetiğin Tanımı

    Genetik: (Alm. Genetik (f), Fr. Genetique (f), İng. Genetics) (Yunancadan γενετικός - genetikos ("genitif"), o da γένεσις - genesis ("köken")den) veya kalıtım bilimidir. Canlıların biyolojisinde calılığı ve bu canlıdaki belli hastalıkların tanımlamasını ifade eden bir bilim dalıdır. Modern genetic bilimi 19. YY ortalarında başlamıştır ve kalıtım birimleri DNA yapısının açıklanmasıyla kromozomlar ve bu kromozomlarda bulunan gen tanımlamaları ile ifade edilmektedir.

     Bu derste genetik yaklaşımı “Moleküler Genetik” şeklinde ele alınacaktır.

  • Konu-2: Genomiks Kavramı ve İlgili Konular

    Genomiks kavramı, canlı bir organizmanın yapısal ve işlevsel fonksiyonlarını kodlamada belirli bir organizasyonu sağlayan genlerin yaşamsal düzene getirdikleri farklılıkların ele alınmasında karşılaşılan faaliyetlerin birbirleriyle olan ilişkilerini ele alarak, hem kalıtsal, hem de çevresel etkilerin birbirleri üzerindeki değişimlerini gen düzeyinde ve bunun hücre düzeyine yansımasını açıklamaya çalışmaktadır. Genomik’in ilgili olduğu kavramların başında, proteomiks, kemoinformatiks, biyoinformatiks ve metabolomiks gelmektedir.

     Bizim dersimiz açısından özellikle proteomiks ilişkisi önem kazanmakta ve kemoenformatiks yaklaşımlarla ilaç moleküllerinin genetik yapıdan kaynaklanan değişimlerdeki ligand-protein etkileşmelerine yönelik tasarımları ele alınmaktadır. Dolayısıyla, yapısal ve işlevsel genomiks kavramlarının açıklanması ve yeni ilaç tasarımında kullanılması amaç ve yöntemleri dersin kapsamı içinde bulunmaktadır.


  • Konu-3: Genetik Materyaller: Hücre Çekirdeği ve Mitokondri DNA yapıları ve Medisinal Kimya açısından Yeni İlaç Tasarım ve Geliştirmesine Yaklaşımlar

    Bilindiği gibi, prokaryotik hücrelerde geneik enformasyonu hem depolayan, hem de bu bilgilerin hücrenin işlevsel kullanımını sağlayan programlanmış bir mekanizma bulunmaktadır. Bu mekanizma, hem kalısal yollarla nesillere aktarılan, hem de sonradan edinilen bilgiyi depolarken hücresel davranışı da kontrol etmektedir. Bu da, DNA, RNA ve kodlanan proteinler aracılığı ile gerçekleştirilmektedir. Bu nedenle, gerek ilaçlardan ve gerekse besinlerden vücudumuza giren moleküler yapıların kontrolü açısından DNA, RNA ve ilgili proteinlerin moleküler yapılarının bilinmesi ve özellikle kimyasal etkinliklerinin irdelenerek moleküler davranış biçimlerinin hücre bazında oluşturacağı değişimlerin biraz daha anlaşılır bir düzeye ulaşması, neden-sonuç ilkeleri çerçevesinde ve kemoinformatiğin önemi vurgulanarak ele alınacaktır. Bunun için, özellikle kimyasal açıdan DNA, RNA ve protein moleküler yapılarının Medisinal Kimya yönüyle incelenmesi gerekmektedir.

  • Konu-4: Genomiks’in Medisinal Kimya Açısından önemi

    Canlıların genetik yapısı (Genom) organizmada hücre içindeki gelişmeleri düzenleyici önemli enformatik bilgilere sahiptir. Bunların başında, besinlerle ve ilaçlarla alınan moleküllerin hücre içi düzenlemesindeki kullanımları gelmektedir. Yeni bir ilaç molekülünün keşfedilmesine yönelik tüm çalışmalar, bu ilaç adayı molekülün hücre düzeyinde ilgili proteinlerle etkileşmesi dayanarak açıklanmaya çalışılmaktadır. Bilindiği gibi, bu çalışmalar genler tarafından kodlanan proteinlerin hücre içerisine giren moleküllerle etkileşmesi sonucu ortaya çıkmaktadır. Kısaca, ligand-protein etkilşmeleri olarak adlandırılan bu kompleks oluşumu, hem hücre regülasyonu için önemlidir, hem de, hastalıkların tanı ve tedavisine yönelik bilgi erişimi yönüyle de ön plana çıkmaktadır.

     Medisinal Kimya, yeni ilaçların tasarımı ve geliştirilmesini hedefleyen önemli bir bilim dalıdır ve ilaca yönelik moleküler yaklaşımlarda yeni yöntemleri belirleyen ve genetic kodlamadan kaynaklanan farklılıkları irdeleyerek tasarlanması istenilen biyolojik hedeflerdeki değişimlere göre yeni ilaç moleküllerinin keşfini ve geliştirilmesini sağlayacak önemli öğrenimsel girdileri içermektedir. Bu nedenle, genomiks ve yeni ilaçların geliştirilmesi kavramı içinde medisinal kimyanın kemoinformatik ve biyoinformatik yöntemlerini kullanarak daha akılcı yaklaşımlarda bulunması söz konusudur.


  • Konu-5: Genomiks ve Hastalıkların Tanısal Yaklaşımları

    Genomiks yaklaşımlar, hastalıkların yalnızca tanısı açısından önemli değildir. Tedaviye yönelik bireysel farklılıkların genetic kökenleri nedeniyle de önemli bir bilim alanını oluşturmaktadır. Medisinal Kimyada genomik yaklaşımlar çok önemli olmasına karşın henüz çok yeni olarak ilaç keşfedilmesi alanında idrak edilmektedir. Günümüzde yeni yeni anlaşılmaya çalışılan “Hastalık yok, hasta var” kavramı içinde genetik yapının farklılaşmasına dayalı polimorfizim oluşumu nedeniyle aynı hastalığa sahip farklı bireylerin, uygulanan ilaç moleküllerine verdikleri yanıt çok farklı olduğundan genomiks ve medisinal kimya kavramları geleceğe yönelik çok önemli bilgileri tedaviye yönelik ilaç moleküllerin keşfini sağlayacaktır.

     Buna yönelik olarak, herşeyden önce hastalıkların tanısı ve tedavisine yönelik ilaç moleküllerinin ele alınma şekilleri medisinal kimya açısından değerlendirilmek zorundadır. Ancak, henüz bu konuda bilinçli bir yaklaşım sağlayabilecek bir yöntemin geliştirilemediği de açıkça ortadadır. Yapılan çalışmalar özellikle “Crispr” yöntemleriyle bir başlangıç aşamasındadır.


  • Konu-6: Genetik Hastalıklarda İlaç Tedavisi

    Genetik hastalıklarda ilaç molekülünün yapısı çok önemli bir parametredir. Genetik farklılaşmanın niteliğine göre uygulanması gerekli ilaç molekülündeki yapı farklılıkları ve moleküler sübstitüsyon şablonundaki değişimler, genlerin kodladıkları proteinlere bağlanmada değişiklik gösterebilmektedir. Genetik yapıda görülen mutasyonlara bağlı olarak gelişen protein davranış farklılığı nedeniyle özellikle genetik kökene sahip hastalıkların, örneğin, kanser, diabet ve Alzheimer hastalığı gibi, bireysel genetik farklılaşmaları öngörülmesi gerekmektedir. Çünkü, aynı hastalık dahi olsa, kişiden kişiye değişim gösteren protein mutasyonuna etki gösterecek ilaç molekülü de farklılaşmaktadır. Bu da, medisinal kimya yöntemlerinin genomik yaklaşım üzerindeki kemometriks çözümlemelerinin ele alınmasını gerektirmektedir.

  • Konu-7: Genomiks ve Gen Terapisi

    Genetik hastalıkların tedavi edilebilmesi için bazı vektörler aracılığı ile hastaya DNA ve/veya RNA verilmesiyle gerçekleştirilmektedir. Genellikle vektör olarak spesifik virüsler kullanılabilmektedir. Canlılar veya daha spesifik olarak insanlar üzerinde yapılan genom çalışmalarının sonucunda bazı genlerin yapılarında anomali saptanması sonucunda, hedef olarak seçilen dokudaki hücrelere gen nakli çeşitli yöntemler kullanılarak yapılabilmektedir. Somatik gen terapisi ve Germline gen terapisi yöntemleri, hem üzerinde çalışılan dokuların niteliğine, hem de elde edilecek sonucun olası irdelenmesine bağlı olarak değişim gösterebilmektedir.


  • Konu-8: Mitokondri ve DNA

    Hücrenin enerji merkezi olarak görev yapan mitokondri, hücrelerin işlevine göre değişik sayılarda olabilirler, sitoplazmanın içerisinde bulunur ve genel olarak hücre bölünmesinden bağımsız bir çoğalma düzenine sahiptirler. Mitokondrinin kendine özgü DNA ve RNA’sı bulunmaktadır. Bir çok genetik hastalık mitokondriyal DNA’dan kaynaklanmaktadır ve bu hastalıklar anneden çocuğa geçmektedir. İnsanlarda mitokondri hücre çekirdeğindeki DNA’dan bağımsız olarak 16,569 nükleotitten oluşan 37 gene sahiptir ve mitokondriden kaynaklı bir çok genetik hastalık da bulunmaktadır.

  • Konu-9: Genomiks, Proteomiks ve Yeni İlaç Tasarımı (Biyoinformatik ve Kemoinformatik)

    Genomiks ve proteomiks, biyoinformatik içinde yer alırken, bunların yeni ilaç tasarımlarında yöntemsel olarak kullanımları kemoinformatik kavramı içinde ele alınabilmektedir. Biyolojik ve kimyasal verilerin depolanması ve bilgi kullanımında ortak noktaların bulunmasıyla oluşuturulan bir organik molekülün biyolojik etkisini tanımlayarak, ligand-protein etkileşmelerinin bazı modeller üzerindeki açıklayıcı ifadeleriyle ele alınması sağlanabilmektedir. Bunun için, genler tarafından kodlanan proteinlerin ligand moleküllere bağlanabilmesindeki affinite ve aktivasyon düzeyleri hem biyoinformatik, hem de kemoinformatik yöntemlerle açıklanabilecek düzeye indirgenebilmektedir.

     Biyolojik ve genetik bilgileri analiz ederek, tasarlanan ilaç adayı olabilecek bileşiklerin moleküler yapılarındaki elektrostatik, hidrofobik ve sterik şablonlarındaki değişimine göre, bu moleküllerin büyüketki dönüşümlerine uğrayabileceklerini biyoinformatik ve kemoinformatik yöntemlerle saptayabiliriz.